私用“抗癌神藥”風(fēng)險(xiǎn)極高

嚴(yán)慧芳

“終于不用去香港代購(gòu)了。”聽到消息的李林（化名）松了一口氣。李林是癌癥患者家屬，因?yàn)楹⒆拥牟∏榘l(fā)展，在醫(yī)生推薦下，他已經(jīng)從香港代購(gòu)了半年多的PD-1單抗。6月15日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在官網(wǎng)發(fā)布公告，國(guó)內(nèi)首個(gè)以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物已經(jīng)獲批上市。這也意味著，被視為“抗癌神藥”的PD-1抑制劑將很快為國(guó)內(nèi)癌癥患者所用。

腫瘤治療新添利器

拔得頭籌的是制藥巨頭百時(shí)美施貴寶。

根據(jù)公告，此次獲批的納武利尤單抗注射液（Nivolumab Injection，商品名Opdivo，以下簡(jiǎn)稱“納武單抗”），用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過(guò)含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。

這不僅意味著國(guó)內(nèi)癌癥治療正式進(jìn)入腫瘤免疫時(shí)代，也意味著百時(shí)美施貴寶旗下的“Opdivo”和默沙東旗下的“Keytruda”在腫瘤免疫領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)，前者在中國(guó)市場(chǎng)占得先機(jī)。

“與魏則西事件中被詬病的DC-CIK細(xì)胞免疫療法不同，PD-1是精準(zhǔn)的新型免疫治療。”廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師李衛(wèi)東告訴記者，PD-1免疫治療近兩年在腫瘤內(nèi)科治療上發(fā)展迅速，地位可以說(shuō)與化療、靶向治療達(dá)到同等的地步，對(duì)多個(gè)瘤種都有效。

據(jù)悉，腫瘤免疫治療領(lǐng)域目前熱點(diǎn)主要集中在抗程序性死亡-1（PD-1）受體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑上。和傳統(tǒng)的化療和靶向治療不同，這種療法主要是通過(guò)克服患者體內(nèi)的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫細(xì)胞來(lái)殺傷腫瘤，是一種全新的抗腫瘤治療理念。

此次獲批的納武利尤單抗注射液，是由百時(shí)美施貴寶公司研制開發(fā)的抗PD-1受體的全人源單克隆抗體，可通過(guò)封閉T淋巴細(xì)胞的PD-1，阻斷其與腫瘤細(xì)胞表面PD-L1結(jié)合，解除腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的免疫抑制，使免疫細(xì)胞重新發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞免疫作用而殺傷腫瘤細(xì)胞。

“對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，這一藥物的獲批上市意味著腫瘤治療有了更強(qiáng)大的武器，意義重大。”李衛(wèi)東說(shuō)。

優(yōu)先通道加速抗癌藥上市

PD-1單抗在美國(guó)已經(jīng)上市三年多，派姆單抗（Keytruda）“治愈”美國(guó)前總統(tǒng)卡特的黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移，令它一時(shí)名聲大振。但在國(guó)內(nèi)率先上市的是納武單抗。

資料顯示，得益于優(yōu)先審評(píng)的綠色通道，納武單抗從申報(bào)上市到獲批不足7個(gè)月。

根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局的公告，百時(shí)美施貴寶公司在中國(guó)首先開展并完成了該藥物在含鉑雙藥化療治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的臨床試驗(yàn)，并據(jù)此提交進(jìn)口藥品注冊(cè)申請(qǐng)。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局按照優(yōu)先審評(píng)程序加快完成對(duì)本品的技術(shù)審評(píng)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查工作，于2018年6月15日批準(zhǔn)本品進(jìn)口注冊(cè)。

公告認(rèn)為，肺癌是全球高發(fā)的惡性腫瘤，死亡率居首位。近年來(lái)，一些靶向治療藥物在肺癌治療領(lǐng)域取得較好效果，但對(duì)于無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌，目前仍以化療為主，患者總生存期通常較短。納武單抗臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與現(xiàn)有二線標(biāo)準(zhǔn)治療相比，納武單抗可將晚期非小細(xì)胞肺癌患者的中位總生存期延長(zhǎng)3個(gè)月左右，作為我國(guó)批準(zhǔn)注冊(cè)的首個(gè)以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物，對(duì)解決我國(guó)腫瘤患者臨床用藥的可及性有積極意義。

以往進(jìn)口抗癌藥在國(guó)內(nèi)獲批上市，往往要比國(guó)外延遲5-8年甚至10年，不少患者為此遠(yuǎn)赴海外求醫(yī)問(wèn)藥。但近年來(lái)，進(jìn)口抗癌藥在國(guó)內(nèi)上市進(jìn)程明顯加快。國(guó)家藥品監(jiān)管局藥化注冊(cè)司副司長(zhǎng)李金菊曾指出，2017年批準(zhǔn)進(jìn)口抗癌藥品19個(gè)，比2014年的5個(gè)增長(zhǎng)280%。2017年批準(zhǔn)進(jìn)口抗癌藥品臨床試驗(yàn)的平均時(shí)間114天，比2014年的243天縮短了129天；批準(zhǔn)進(jìn)口抗癌藥品上市的時(shí)間平均為111天，比2014年的420天縮短了309天。2017年3月22日批準(zhǔn)上市的晚期肝癌治療新藥瑞戈非尼進(jìn)口批準(zhǔn)上市時(shí)間比全球首個(gè)上市國(guó)家美國(guó)僅晚了7個(gè)月。

民間私用“抗癌神藥”風(fēng)險(xiǎn)大

事實(shí)上，因?yàn)镻D-1抑制劑的“神奇效應(yīng)”，早在國(guó)內(nèi)上市之前，不少患者已經(jīng)選擇到香港等地自行購(gòu)藥。

上文所說(shuō)的李林就是其中之一。雖然醫(yī)生推薦到香港當(dāng)?shù)卦\所開處方用藥，但考慮到兒子的身體吃不消來(lái)回奔波，李林選擇找了熟人醫(yī)生在家自行滴注。“有沒有副作用我們也不懂，只能根據(jù)說(shuō)明書來(lái)使用。”

但這一“抗癌神藥”并非所有病人都適合用。“需要進(jìn)行基因檢測(cè)，進(jìn)行優(yōu)勢(shì)人群的篩選。”李衛(wèi)東說(shuō)，“PD-L1表達(dá)水平不高的人，用這個(gè)藥物的效果不好。”需要引起重視的是抗癌神藥也有副作用。

“根據(jù)報(bào)道，PD-1抑制劑引發(fā)肺炎的發(fā)生率在3%左右，這種肺炎有點(diǎn)類似非典型肺炎，屬于特別嚴(yán)重的免疫變態(tài)反應(yīng)，如果搶救不及時(shí)，病人會(huì)迅速惡化導(dǎo)致死亡。”此外，有數(shù)據(jù)顯示，該類藥物導(dǎo)致心肌炎、腦炎的發(fā)生率約在0.9%。

“但在臨床試驗(yàn)時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)可能跟接受治療的病人普遍有慢阻肺等基礎(chǔ)病有關(guān)，肺炎的發(fā)生率要高于報(bào)道數(shù)字。”李衛(wèi)東告訴記者，曾經(jīng)有一名廣州的肺癌病人，到香港診所滴注PD-1抑制劑，回家兩三天后出現(xiàn)嚴(yán)重肺炎和心肌炎，在ICU搶救了20多天也沒能回天。“我們同行交流時(shí)，陸續(xù)也聽到過(guò)使用藥物后的死亡病例。這跟內(nèi)地醫(yī)生處理這類病人的經(jīng)驗(yàn)有限也有關(guān)系。”李衛(wèi)東說(shuō)，目前國(guó)內(nèi)相關(guān)搶救藥物比較缺乏，需要去境外購(gòu)買，也增加了救治的難度。“自行購(gòu)藥在家滴注的做法不規(guī)范，更存在一定風(fēng)險(xiǎn)。”

天價(jià)抗癌藥兩三年內(nèi)或降價(jià)

PD-1藥物在國(guó)內(nèi)獲批上市，是否會(huì)降價(jià)是患者很關(guān)心的問(wèn)題。

李林的兒子每21天要靜脈滴注150毫克派姆單抗，每次從香港藥店代購(gòu)，費(fèi)用將近5萬(wàn)元。“至今已經(jīng)用了7次，僅這一項(xiàng)費(fèi)用就用了35萬(wàn)元。”

“我們做過(guò)測(cè)算，以派姆單抗為例，一年的藥費(fèi)至少超過(guò)50萬(wàn)元。”李衛(wèi)東告訴記者，對(duì)于國(guó)內(nèi)病人來(lái)說(shuō)，能負(fù)擔(dān)得起這個(gè)價(jià)格的只有少數(shù)人。不過(guò)，李衛(wèi)東也指出，國(guó)內(nèi)已有多家藥廠在等待審批和臨床試驗(yàn)階段。

今年2月國(guó)家藥審中心發(fā)布的《抗PD1/PD-L1單抗品種申報(bào)上市的資料數(shù)據(jù)基本要求》顯示，目前全球范圍內(nèi)已有5個(gè)抗PD1/PD-L1單抗藥物上市，國(guó)內(nèi)已有16個(gè)同類產(chǎn)品獲得臨床批件，并在不同瘤種中開展臨床試驗(yàn)。

資料顯示，國(guó)內(nèi)藥企中君實(shí)生物和信達(dá)生物的PD-1單抗上市申請(qǐng)已經(jīng)獲CDE受理，而恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州的PD-1單抗產(chǎn)品也已經(jīng)處于臨床試驗(yàn)III期。

“從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，隨著多個(gè)品種的上市，藥物成本會(huì)迅速拉低，預(yù)計(jì)未來(lái)兩到三年，PD-1這類藥物會(huì)降價(jià)到一年10萬(wàn)元左右，加上慈善贈(zèng)藥等渠道，對(duì)于病人來(lái)說(shuō)藥物可及性也大大增加。”李衛(wèi)東說(shuō)。另外，由于腫瘤免疫藥物很適合門診治療，病人不需要住院，門診滴注一個(gè)小時(shí)，定期抽血檢查、跟蹤不良反應(yīng)和腫瘤指標(biāo)即可，也會(huì)大大降低病人的負(fù)擔(dān)。南方日?qǐng)?bào)記者 嚴(yán)慧芳