黃淮網(wǎng) 2026年1月2日，徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科崔桂云教授、張勇教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合徐州醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所施明教授團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際頂級(jí)期刊《Science Advances》在線發(fā)表了題為“BCMA/CD19 CAR T cell therapy for refractory myasthenia gravis: proteomic signatures and single-cell transcriptomics of disease flares”的研究論文，標(biāo)志著徐醫(yī)附院高水平基礎(chǔ)與臨床研究領(lǐng)域取得了新的突破。

 研究背景

 重癥肌無力(MG)是一種由B細(xì)胞功能異常導(dǎo)致的自身免疫性疾病，其中10%-20%的患者對(duì)傳統(tǒng)治療無效，發(fā)展為難治性病例，長(zhǎng)期面臨治療困境。為了攻克這一臨床壁壘，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)了靶向BCMA/CD19的雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞，并在多種免疫抑制劑或生物制劑無效的“超難治性”重癥肌無力患者中進(jìn)行了臨床治療評(píng)估。

 研究結(jié)果

 本研究首次系統(tǒng)報(bào)道了BCMA/CD19雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法在6例難治性重癥肌無力患者中長(zhǎng)達(dá)一年的安全性與療效數(shù)據(jù)，并深入揭示了治療后的免疫重塑機(jī)制。研究結(jié)果顯示，所有入組患者僅出現(xiàn)1級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征，治療安全性良好。治療后觀察到深度B細(xì)胞清除、致病性乙酰膽堿受體抗體持續(xù)下降及臨床癥狀顯著改善。至6個(gè)月時(shí)，5例患者實(shí)現(xiàn)無藥緩解 (Drug-free remission)，且療效持續(xù)至12個(gè)月隨訪結(jié)束。

 研究進(jìn)一步通過Olink蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示， CAR-T細(xì)胞輸注后多種細(xì)胞因子包括與增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞遷移、減少耗竭及提升細(xì)胞毒性作用相關(guān)的關(guān)鍵因子(CXCL9、CXCL10、TNFRSF9、IL-8、IL-10和IFN-γ)呈現(xiàn)漸進(jìn)性升高趨勢(shì);抗炎介質(zhì)、負(fù)性調(diào)控因子及T細(xì)胞活化標(biāo)志物(LILRB4、LAG3、NFATC3、CD83、CD28)顯著上調(diào)，而促炎分子(TREM1、SLAMF1)則明顯下調(diào)，免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常平衡狀態(tài)。

 研究還動(dòng)態(tài)觀察了CAR-T細(xì)胞輸注后對(duì)B功能的影響，發(fā)現(xiàn)重建后的B細(xì)胞主要表現(xiàn)為初始表型，并且CD24high CD38high 過渡性Breg細(xì)胞上調(diào)，記憶性B細(xì)胞、年齡相關(guān)性B細(xì)胞、漿母細(xì)胞及漿細(xì)胞下調(diào);反映B細(xì)胞活化/抗原提呈標(biāo)志物(OX40L、CD70、CD80、CD86和CD83)下調(diào)，促炎因子(IL-6和GM-CSF)下調(diào)，抑炎因子(IL-10)上調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，CAR-T細(xì)胞輸注后T細(xì)胞功能同樣發(fā)生顯著改變，其中最顯著的特征是CD4/CD8 T細(xì)胞比例出現(xiàn)倒置;在B細(xì)胞刪除期，CD8+ T細(xì)胞的關(guān)鍵細(xì)胞毒性效應(yīng)分子(包括IFN-γ、CD107a、穿孔素和顆粒酶B)上調(diào)，而B細(xì)胞重建后這些標(biāo)記大多下降，但I(xiàn)FN-γ保持持續(xù)升高水平;相比之下，CD4+T細(xì)胞在B細(xì)胞缺失時(shí)呈現(xiàn)抗炎特征，表現(xiàn)為IL-10表達(dá)增加和促炎細(xì)胞因子(IL-6、IFN-γ和TNF-α)水平降低，這些細(xì)胞因子在B細(xì)胞重建期間逐漸恢復(fù);此外，研究還發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞激活標(biāo)記(CD25、CD69、CD27)和抑制受體(TIGIT、Lag3、PD-1)中，CD27的動(dòng)態(tài)變化最顯著，在B細(xì)胞刪除期間于CD4+和CD8+T細(xì)胞表面表達(dá)顯著增強(qiáng)，并在B細(xì)胞重建后下降。

 此外，研究借助單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，系統(tǒng)闡釋了1例復(fù)發(fā)患者CAR-T治療后外周血和骨髓中免疫細(xì)胞及細(xì)胞通訊變化，并首次發(fā)現(xiàn)年齡相關(guān)B細(xì)胞(ABCs)中FCRL5分子表達(dá)上升與疾病復(fù)發(fā)相關(guān)，并且在新發(fā)MG以及使用利妥昔單抗治療后復(fù)發(fā)的患者中同樣上調(diào)，提示該分子可作為潛在干預(yù)新靶點(diǎn)。

 研究結(jié)論

 BCMA/CD19雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法安全性良好，且療效顯著，患者癥狀得到持久改善、致病性抗體轉(zhuǎn)陰且完全停藥。CAR-T細(xì)胞治療后患者出現(xiàn)“免疫重置”，主要表現(xiàn)為致病性免疫細(xì)胞清除，以及初始細(xì)胞的重建，免疫系統(tǒng)恢復(fù)穩(wěn)態(tài)與功能。然而，1例患者出現(xiàn)臨床癥狀的復(fù)發(fā)，提示醫(yī)患雙方需要協(xié)同建立長(zhǎng)期隨訪機(jī)制，通過定期臨床評(píng)估與生物標(biāo)志物監(jiān)測(cè)實(shí)施疾病動(dòng)態(tài)管理，為復(fù)發(fā)預(yù)警和精準(zhǔn)干預(yù)提供依據(jù)。

 本研究中，徐醫(yī)附院黃小雨博士、張周傲醫(yī)師、劉丹博士為論文共同第一作者，崔桂云教授、施明教授、張勇教授為共同通訊作者。研究團(tuán)隊(duì)自2023年采用BCMA/CD19雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞治療方案，已完成對(duì)60余例難治性重癥肌無力患者的臨床干預(yù)，相關(guān)成果包括：報(bào)道國(guó)際首例雙特異性CAR-T治療MG案例，已被《中國(guó)重癥肌無力診斷和治療指南(2025版)》收錄為參考文獻(xiàn)(J Neurol. 2024;271(7)；4655-4659. PMID； 38602546)；報(bào)道國(guó)際首項(xiàng)雙特異性CAR-T治療難治性重癥肌無力Ⅰ期臨床研究(柳葉刀子刊EClinicalMedicine. 2025;90:103621. PMID: 41245531 )；發(fā)表CAR-T治療自身免疫性疾病前沿進(jìn)展重磅綜述( J Autoimmun. 2025;157:103495. PMID: 41138647)。目前，研究者正在開展雙靶點(diǎn)CAR-T治療難治性重癥肌無力II期臨床研究，同時(shí)圍繞FCRL5這一靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的CAR-T，并策劃和開展新的基礎(chǔ)和臨床研究，為復(fù)發(fā)患者提供更精確治療方案。

文、圖/由徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院黨委宣傳部提供
撰稿/徐醫(yī)附院神經(jīng)內(nèi)科